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环境相关浓度三氯生早期肝毒性效应:羟基基团

来源:http://www.yamatoshokai.com 作者:www.041.net 时间:2019-09-22 21:45

三氯生,学名“二氯苯氧氯酚”,化学分子式为C12H7Cl3O2,又名“三氯新”、“三氯沙”等,具有很强的表面活性,可以通过抑制细菌脂肪酸合成过程中的最后一步而发挥其抗菌作用。作为广谱抗菌剂,三氯生被广泛应用于个人护理用品、药物和医疗用品中,比如肥皂、牙膏、漱口水等,其中牙膏中的含量可高达0.3% 。广泛应用引起了三氯生在环境介质中的大量存在。近期研究表明,由于具有亲酯性,三氯生在人体的母乳、血液和尿液中也被广泛检出,尤其是哺乳期母亲的血液和母乳中(约0.062-131.2 nM)的检出,引起了人们对新生儿健康的担忧。此外,三氯生在一定条件下,可以产生二噁英类化合物,这一结果加深了人们对三氯生毒性的认识。而在致癌方面,早期有报道长期暴露三氯生会诱导小鼠的肝硬化,近期,在2014年www.041.net,PNAS的文章再次报道了三氯生有肝肿瘤促进剂的作用,2016年的Science杂志也提出了三氯生的肝毒性效应。由此可见,与人们生活息息相关的三氯生,其肝毒性效应不可忽视。

三氯生,学名“二氯苯氧氯酚”,化学分子式为C12H7Cl3O2,又名“三氯新”、“三氯沙”等,具有很强的表面活性,可以通过抑制细菌脂肪酸合成过程中的最后一步而发挥其抗菌作用。作为广谱抗菌剂,三氯生被广泛应用于个人护理用品、药物和医疗用品中,比如肥皂、牙膏、漱口水等,其中牙膏中的含量可高到0.3% 。 广泛应用引起了三氯生在环境介质中的大量存在。近期研究表明,由于具有亲酯性,三氯生在人体的母乳、血液和尿液中也被广泛检出,尤其是哺乳期母亲的血液和母乳中的检出,引起了人们对新生儿健康的担忧。此外,三氯生在一定条件下,可以产生二噁英类化合物,这一结果加深了人们对三氯生毒性的认识。而在致癌方面,早期有报道长期暴露三氯生会诱导小鼠的肝硬化,近期,在2014年PNAS的文章再次报道了三氯生有肝肿瘤促进剂的作用, 2016年的Science杂志也提出了三氯生的肝毒性效应。由此可见,与人们生活息息相关的三氯生,其肝毒性效应不可忽视。

由于三氯生不具有显著的基因毒性,所以推测三氯生可能是通过表观遗传调控来诱导肝毒性的。中国科学院广州地球化学研究所硕士研究生曾柳丹在导师马慧敏的指导下,从DNA甲基化的角度,分析了母乳中较低浓度三氯生(0.625-5nM)的早期健康效应,尝试验证三氯生肝毒性的作用机制是否是DNA甲基化(表观遗传调控中重要的一种调控机制)。实验采用了较低浓度三氯生长期暴露(long-term exposure)人体肝模型细胞HepG2,检测了全基因组DNA甲基化改变和抑癌基因p16(肝相关疾病生物标志物)启动子区域甲基化的改变,分析了DNA甲基化相关酶的变化,同时研究了三氯生分子结构中的哪些基团诱导了这些DNA甲基化的显著改变。实验结果表明:低浓度三氯生暴露人体细胞HepG2两星期后,诱导了LINE-1基因(代表全基因组DNA甲基化水平的改变)甲基化降低和抑癌基因p16的甲基化升高,这两者都是癌症早期的重大生物事件,暗示着三氯生有可能是通过调控这些基因的甲基化水平而诱导肝疾病的发生;而DNMT1基因下调、MeCP2基因下调(有维持DNA甲基化水平的作用)和8-OHdG(氧化应激DNA标志物)水平的上调都可能是LINE-1基因甲基化降低的作用途径;而相同浓度的甲基化三氯生暴露的细胞中,LINE-1和p16基因的甲基化没有显著的改变,结果表明三氯生分子结构中的羟基基团起着关键的作用。

由于三氯生不具有显著的基因毒性,所以推测三氯生可能是通过表观遗传调控来诱导肝毒性的。中国科学院广州地球化学研究所曾柳丹硕士研究生在导师马慧敏副研究员的指导下,从DNA甲基化的角度,分析了母乳中较低浓度三氯生的早期健康效应,尝试验证三氯生肝毒性的作用机制是否是DNA甲基化。实验采用了较低浓度三氯生长期暴露 人体肝模型细胞HepG2,检测了全基因组DNA甲基化改变和抑癌基因p16启动子区域甲基化的改变,分析了DNA甲基化相关酶的变化,同时研究了三氯生分子结构中的哪些基团诱导了这些DNA甲基化的显著改变。实验结果表明:低浓度三氯生暴露人体细胞HepG2两星期后,诱导了LINE-1基因甲基化降低和抑癌基因p16的甲基化升高,这两者都是癌症早期的重大生物事件,暗示着三氯生有可能是通过调控这些基因的甲基化水平而诱导肝疾病的发生;而DNMT1基因下调、MeCP2基因下调和8-OHdG水平的上调都可能是LINE-1基因甲基化降低的作用途径;而相同浓度的甲基化三氯生暴露的细胞中,LINE-1和p16基因的甲基化没有显著的改变,结果表明三氯生分子结构中的羟基基团起着关键的作用。

这些结果揭示了人体母乳中存在的三氯生可能会诱导体内p16基因和LINE-1基因的甲基化改变,而这些改变有可能会导致疾病的发生;三氯生中的羟基基团起到了关键的作用,从这一结果可以推测,环境中三氯生降解为甲基化三氯生的程度越高,则环境介质的毒性越低。相关数据发表在Toxicity in vitro上。

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